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APO A1
DETECCIÓN DE FORMAS OXIDADAS DE APOLIPOPROTEÍNA A1 COMO MARCADOR PRECOZ DE HEPATOCARCINOMA CELULAR (HCC)
El hepatocarcinoma celular (HCC) representa el 80-90% de los tumores hepáticos malignos primarios, es la quinta enfermedad neoplásica de mayor incidencia y la tercera causa de muerte por cáncer con un promedio de 450.000 nuevos casos diagnosticados anualmente. A pesar de que los factores de riesgo como hepatitis B o C, consumo abusivo de alcohol o la esteatosis son conocidos, de que la población de riesgo es monitorizada periódicamente y de la disponibilidad de nuevas estrategias terapéuticas, la supervivencia de los pacientes (alrededor de 6 meses) no se ha conseguido mejorar sustancialmente en las últimas dos décadas. La principal razón es el avanzado estado de la patología en el momento del diagnóstico, lo que pone de manifiesto la urgente necesidad de desarrollar nuevos métodos de detección precoz en la población de riesgo (hepatitis y cirrosis) y de desarrollar métodos terapéuticos innovadores. Las reserciones y hepatectomías parciales o totales seguidas de transplante son las únicas terapias curativas pero no siempre es posible aplicarlas y son habituales las recurrencias de HCC. Por lo tanto, es de gran interés la identificación de biomarcadores que nos permitan detectar precozmente el HCC y que nos sean de ayuda en su prevención y/o tratamiento. Para la búsqueda de estos marcadores resulta especielmenta interesante el uso de suero, puesto que es una muestra que perfunde constantemente los tejidos y en la que se pueden identificar miles de proteínas y péptidos circulantes. Además, las técnicas de determinación en suero son incruentas y no invasivas para los pacientes y con buena disponibilidad de muestra, fáciles de realizar, rápidas y baratas.
Uno de los factores que participan en el desarrollo de HCC es la proteína metioninadenosiltransferasa (MAT1), encargada de la síntesis de S-adenosilmetionina (AdoMet) en el hígado. Pacientes con enfermedades hepáticas crónicas presentan una síntesis de AdoMet defectuosa, debido a una disminución de la actividad de la MAT1, lo que contribuye a la patogénesis y predispone al desarrollo maligno de la enfermedad. En este estudio se utilizaron ratones knockout MAT1A-/- caracterizados por desarrollar espontáneamente HCC. Se tomaron muestras de suero de ratones normales (Wild Type-WT) y de ratones MAT1A-/- de 1, 3, 5, 8, 12 y 18 meses de edad que se analizaron mediante electroforesis bidimensional (2DE) seguida de espectrometría de masas.
En el modelo murino se observó un aumento en los niveles de la forma oxidada de la isoforma 1 de Apo A-1, meses antes de detectar alteraciones histológicas en el tejido hepático.
Posteriormente se estudiaron los niveles y estado postraduccional de APO A1 en muestras de suero humano de pacientes afectados de distintas patologías hepáticas (esteatohepatitis no alcohólica, cirrosis alcohólica, hepatitis A y B y HCC). El aumento de la oxidación de la isoforma 1 de la Apo A-1 se confirmó en suero de pacientes con HBV que desarrollaron HCC.
La caracterización de esta isoforma diferencial mediante espectrometría de masas reveló la oxidación específica en tres aminoácidos: metionina 112 a metionina sulfóxido y los triptófanos 50 y 108 a formilkinurenina.
Pensamos por tanto, que el desarrollo de sistemas que permitan reconocer específicamente estas formas oxidadas de APO A1 en muestras de suero será útil para encontrar un sistema de diagnóstico precoz eficiente del HCC utilizando técnicas no invasivas.