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EPCR

KIT ELISA PARA LA DETERMINACIÓN DE ANTICUERPOS ANTI-EPCR PARA LA EVALUACIÓN DEL RIESGO DE TROMBOSIS

El sistema de la coagulación está regulado cuidadosamente por diversos mecanismos como el sistema de la proteína C, cuya capacidad anticoagulante es proporcional al grado de generación de trombina. Una vez generada, la trombina realiza su actividad coagulante. La trombina unida a la trombomodulina pierde sus propiedades procoagulantes y adquiere la capacidad de activar proteína C que, una vez activada, detiene la generación de más trombina, evitando así que la formación del coágulo se propague a regiones del árbol vascular donde éste no es necesario.

La activación de la proteína C por el complejo trombina-trombomodulina es una reacción poco eficiente. En determinadas áreas, se logra aumentar la afinidad de la proteína C por el complejo trombina-trombomodulina gracias a la presencia del receptor endotelial de la proteína C (EPCR). Se ha podido demostrar que la tasa de generación de proteína C activada es aproximadamente nueve veces más elevada que sobre células que expresan EPCR.

El EPCR se expresa en gran medida en las células endoteliales de los grandes vasos arteriales y venosos y en el trofoblasto y disminuye paulatinamente al disminuir el tamaño de los vasos. La expresión de la trombomodulina en la superficie endotelial es uniforme a lo largo de todo el árbol vascular, de tal modo que la concentración de trombomodulina es alta en la microcirculación y muy baja en los vasos de mediano y gran calibre. Es aquí donde está presente el EPCR, permitiendo de este modo la activación de proteína C en los grandes vasos venosos y arteriales. De acuerdo con este esquema, es posible que la disminución de la activación de la proteína C por los defectos de EPCR sea un factor de riesgo para la trombosis venosa profunda y muy probablemente para la arterial.

Desde el punto de vista clínico, las trombosis pueden ser de cualquier territorio vascular, aunque las más frecuentes son la trombosis venosa profunda (TVP), la trombosis arterial cerebral y el infarto agudo de miocardio (IAM). En el caso de las mujeres, es frecuente que el SAF se manifieste como complicaciones obstétricas, probablemente relacionadas con trombosis de la circulación placentaria, que pueden conducir a muerte fetal, abortos de repetición y niños prematuros. Con frecuencia, estas patologías van acompañadas de la presencia de autoanticuerpos como anticardiolipina (ACL), autoanticuerpos que originan el fenómeno anticoagulante lúpico (AL) y otros, que con mucha frecuencia son capaces de reconocer fosfolípidos, fosfolípidos unidos a proteínas o sencillamente proteínas. Llama la atención que dichas patologías se manifiestan muy frecuentemente como trombosis en las regiones donde más se expresa el EPCR: lecho vascular de grandes vasos arteriales y venosos así como el sincitiotrofoblasto de la placenta. Por el hecho de formar un complejo con un fosfolípido sobre la superficie de la célula endotelial y del sincitiotrofoblasto, el EPCR es candidato a ser una diana para autoanticuerpos. Estos autoanticuerpos podrían dificultar la activación de la proteína C o activar sistemas inflamatorios como el complemento. Por tanto, se hace atractiva la hipótesis de que las concentraciones elevadas de anti-EPCR pueden consituir un factor de riesgo en patologías trombóticas.

En la Unidad de Investigación en Trombosis y Hemostasia del Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA) de la Universidad de Navarra, dirigida por los Dres. José Hermida y Ramón Montes, se quiso poner a prueba esta hipótesis, lo que les llevó a desarrollar un sistema de detección de estos autoanticuerpos en suero y plasma y detectaron por primera vez la presencia de autoanticuerpos anti-EPCR en pacientes que habían sufrido algún tipo de proceso trombótico. Se optó por un inmunoensayo tipo ELISA, con un sEPCR (fragmento soluble del EPCR) humano recombinante junto a un epítope c-myc y seis histidinas. Las seis histidinas ayudan en el proceso de purificación de la proteína recombinante y el epítope c-myc, al poder ser detectado por anticuerpos específicos, facilitará el diseño del ELISA.

El sistema ha permitido estudiar la presencia de autoanticuerpos anti-EPCR y su papel como factor de riesgo en tres patologías trombóticas: el síndrome antifosfolípido (SAF), muerte fetal e infarto agudo de miocardio (IAM). En todas ellas se ha encontrado relación entre niveles elevados de anticuerpos anti-EPCR y el riesgo de sufrir dichas patologías. Además, se han puesto en marcha estudios en trombosis venosa profunda, trombosis venosa portal, Ictus y accidentes isquémicos transitorios y lupus eritematoso.

Para establecer una relación causal, sería muy interesante realizar estudios de tipo prospectivo. También se han puesto en marcha, por un lado, un estudio del efecto de los anticuerpos anti-EPCR en un modelo animal de trombosis y, por otro, un estudio de activación de complemento por los autoanticuerpos anti-EPCR, que además nos podría orientar sobre la via mediante la cual los anticuerpos ejercen su efecto. Si se llegara a demostrar su causalidad en las trombosis, se podría pensar en estudiar posibles estrategias terapéuticas y preventivas destinadas a conseguir la reducción de niveles de autoanticuerpos anti-EPCR como medida para evitar procesos trombóticos. Estamos, por tanto, ante un nuevo agente causal de trombosis y, por el mismo motivo, ante una futura diana terapeútica. De ser así, la introducción de un test sencillo como este ELISA en la rutina de los laboratorios hospitalarios, constituiría una herramienta útil que en último término podría inducir a adoptar medidas profilácticas para prevenir el evento trombótico.

La patente de este producto ha sido sublicenciada con fecha 18 de diciembre de 2006 a Ferrer Internacional S.A.

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