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MARCADORES MOLECULARES DE HEPATOCARCINOMA CELULAR (HCC) Y SUS APLICACIONES
El hepatocarcinoma celular (HCC) es la quinta enfermedad neoplásica de mayor incidencia y la tercera causa de muerte por cáncer con más de 500.000 nuevos casos diagnosticados anualmente. Aunque son conocidos diversos factores que incrementan el riesgo de sufrir HCC, el pronóstico de los pa-cientes con HCC es malo debido a la agresividad de la lesión en el momento de la diagnosis y la falta de terapias eficaces. Las reserciones y hepatectomías parciales o totales seguidas de transplante son las únicas terapias curativas pero no siempre es posible aplicarlas y son habituales las recurrencias de HCC. Por lo tanto, es de gran interés la identificación de biomarcadores que nos permitan detectar precozmente el HCC y que nos sean de ayuda en su prevención y/o tratamiento.
La S-adenosilmetionina (AdoMet) es una molécula importante en la preservación de la homeostasis del hígado y su ausencia continuada en el hígado provoca el desarrollo de esteatohepa-titis y carcinoma hepatocelular. La metioninadenosiltransferasa (MAT) cataliza la reacción de síntesis de AdoMet usando como sustratos metionina y ATP. En mamíferos hay dos genes, el MAT1A y MAT2A, que codifican tres isoformas diferentes de MAT, pero la expresión de MAT1A se realiza únicamente en hígado y páncreas.
En este estudio se ha utilizado una aproximación proteómica que combina electroforesis bi-dimensional y espectrometría de masas para la identificación de marcadores de hepatocarcino-génesis en el hígado de un ratón knockout (MAT1A-/-) para el gen MAT1A (deficiente en la síntesis de S-adenosilmetionina). Se han detectado 151 proteínas diferentes en los tumores de los ratones MAT1A-/-, de las que la expresión de 27 de ellas se encuentra alterada en, al menos, el 50% de los tumores analizados. De esas 27, 13 proteínas han sido validadas en biopsias de pacientes con HCC de diferente etiología encon-trándose un descenso importante en sus niveles de expresión, y 7 de ellas se han validado en biopsias de pacientes con cirrosis hepática, estadío previo al desarrollo de HCC, lo que permite distinguir entre estadíos previos de la enfermedad e incluso entre diferentes etiologías (vírica y alcohólica). El disponer de un panel de marcadores puede contribuir a definir con más precisión las alteraciones asociadas al desarrollo de HCC y con ello facilitar el pronóstico y el diagnóstico precoz de esta enfermedad.
Figura 1. Se muestra la heterogeneidad del proteoma en tumores hepáticos de ratones MAT1A-/-. El porcentaje de variabilidad se definió como el porcentaje entre bandas diferentes observadas respecto al número total de bandas analizadas. Se compararon los mapas de geles de hígados normales y de tumores de 2 y 10 mm. del mismo animal (negro) y de diferentes animales (blanco). En los tumores obtenidos del mismo animal se ve una correlación entre el tamaño del tumor y la variabilidad protéica. El análisis de tumores obtenidos de diferentes animales muestra valores de variabilidad 10 veces mayores que los encontrados en el grupo WT.
Tabla 1. Proteínas expresadas diferencialmente en al menos el 50% de los tumores de hígado de ratones MAT1A-/-. Las proteínas cuya expresión estaba alterada ya en el día 1 de vida y a los ocho meses se indican en color rojo y en color rojo subrayado respectivamente.