Productos área terapéutica

Cardiotrofina CT-1

PAPEL HEPATOPROTECTOR DE LA CARDIOTROFINA-1 EN LESIONES HEPÁTICAS

La insuficiencia hepática aguda es causada por diversos traumas, incluyendo daños hepatotóxicos por venenos o fármacos, hepatitis inmune o vírica, lesiones por isquemia/reperfusión y rechazo del injerto. Las lesiones hepáticas por estos agentes dan lugar frecuentemente a la muerte celular. El hígado posee una notable facultad de autorregeneración, pero a veces sufre daños graves que no pueden ser reparados. Las consecuencias de una elevada muerte celular van más allá de la simple pérdida de masa hepática funcional. Una mayor apoptosis puede estimular la fibrogénesis, y un mayor recambio celular en el contexto de la inflamación crónica puede crear un escenario favorable para el desarrollo del cáncer. Por tanto, la identificación de los agentes que reducen la muerte hepatocelular es el interés especial del desarrollo de productos terapéuticos hepatoprotectores.

La cardiotrofina-1 (CT-1) pertenece a la familia de citoquinas de la interleukina (IL-6), que incluye otras citoquinas tales como la IL-6, el factor inhibidor de leucemia (LIF), el factor neurotrófico ciliar (CNTF), la oncostatina M (OsM), IL-11, IL-27, la citoquina similar a la cardiotrofina (CLC) y la neuropoyetina. Todas las citoquinas de esta familia transmiten señales a través de los complejos de receptores que incluyen la subunidad del receptor glicoproteína-130 (gp-130). La cardiotrofina-1 se identificó inicialmente por su capacidad de inducir la hipertrofia de los miocitos cardiacos, demostrándose posteriormente que apoyaba la supervivencia y la proliferación de cardiomiocitos inmaduros y neuronas motoras en desarrollo, y para proteger a las células cardiacas de traumas térmicos e isquémicos minimizando el grado de apoptosis. 

Nuestros estudios han demostrado que la CT-1 se expresa en el hígado, principalmente en células parenquimatosas, expresando los receptores de CT-1, el receptor de LIF (LIFR) y la gp-130. La unión de la CT-1 a su receptor en hepatocitos es seguida por la activación de las rutas de supervivencia celular de STAT-3, AKT y ERK1/2 (Figura 1).

Hemos demostrado el papel hepatoprotector de la CT-1 en modelos de insuficiencia hepática aguda utilizando la administración exógena de CT-1 en una hepatectomía del 90% en ratas y en el modelo murino de hepatitis inducida mediante concanavalina-A utilizando adenovirus que codifiquen la CT-1 (AdCT-1). Dado que los adenoviruses presentan algunas limitaciones para su uso clínico, hemos demostrado que la CT-1 administrada como proteína recombinante podría proporcionar una protección similar a la observada con el AdCT-1. Además, hemos visto que el tratamiento con CT-1 recombinante fue capaz no sólo de prevenir una apoptosis inducida por Fas en ratones (otro modelo de insuficiencia hepática aguda) pero también podría reducir los daños en el hígado cuando se administra hasta 3 horas después de la unión a Fas. Esto sugiere que esta citoquina puede bloquear el proceso apoptótica cuando se administra poco después de la lesión, propiedad que puede aumentar su potencial terapéutico. Por último, hemos demostrado que la deficiencia de CT-1 viene acompañada por una marcada mejora de la sensibilidad del hígado a la apoptosis inducida por Fas, lo que indica que esta citoquina juega un papel esencial en la defensa natural del hígado contra la apoptosis, debido en parte una activación deficiente de STAT-3 durante el proceso apoptótico.

 

DESARROLLO

La CT-1 recombinante que es capaz no sólo de prevenir la apoptosis inducida por Fas en varios modelos de fracaso de hígado agudo, sino que también puede reducir el daño de hígado. La CT-1 pueda bloquear el proceso de apoptosis cuando es administrado inmediatamente después del daño, una propiedad que puede aumentar su potencial terapéutico.

Digna Biotech, junto con Biotecnol, desarrolla CT-1 humana recombinante como el primer medicamento capaz de reducir el daño de perfusión isquémia en el hígado y la regeneración de hígado después de hepatectomía. La CT-1 ha sido reconocida como medicamento huérfano por el EMEA (Número EU/3/06/396 de Designación Huérfana) para la prevención de daño ischemia/reperfusion asociada con el trasplante de órgano sólido. La misma solicitud se ha presentado recientemente en la FDA.

 

 

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