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Interferon alfa 5

Los interferones (IFN) de tipo I son moléculas con actividad antiviral inducidas en células de mamífero en respuesta a infecciones víricas. Además, poseen potentes efectos inmunomoduladores y antiproliferativos. El IFN tipo I incluye diferentes subtipos de IFN-alfa y un único tipo de IFN-beta. La acción del IFN-alfa está mediada por la interacción con su receptor presente en la superficie celular. La unión de IFN-alfa al receptor conduce a la activación de tirosín-quinasas asociadas al mismo (Jak1 y Tyk2), las cuales fosforilan a los factores de transcripción Stat1, Stat2 y Stat3, principalmente. Los monómeros activados forman homo ó heterodímeros y se unen al factor 9 de regulación del interferón/Proteína p48, para formar un complejo activo de factores de transcripción conocido como ISGF3. El complejo se transloca al núcleo y se une al elemento de respuesta a la estimulación con IFN (ISRE) para iniciar la transcripción de los genes diana, incluyendo proteínas antivirales e inmunorreguladoras.

La infección por el virus de la hepatitis C (HCV) es notable por la tendencia a desarrollar cronicidad en la mayor parte de los casos, indicando que este virus ha desarrollado mecanismos particularmente eficaces para evadir el sistema interferón. Asimismo, los pacientes con infección crónica por HCV fallan en la respuesta a la terapia con interferón-alfa exógeno. Aunque la mayoría de los pacientes infectados con genotipos HCV 2 ó 3, exhiben respuesta virológica sostenida (SVR) a la terapia de combinación con IFN-alfa y ribavirina, sólo el 50% de aquéllos infectados con genotipo 1 alcanzó SVR con este régimen de tratamiento. Puesto que más del 80% de los pacientes infectados con HCV en el mundo occidental y Asia corresponden al genotipo 1, se necesitan urgentemente medios más eficaces para aumentar la eficacia antivírica de IFN-alfa. Los mecanismos subyacentes de la resistencia al IFN-alfa en HCV y otras enfermedades víricas crónicas son todavía pobremente comprendidos y hay una necesidad enorme de encontrar estrategias terapéuticas capaces de superar la resistencia a la terapia con IFN-alfa en estas enfermedades. La respuesta de la célula infectada por el virus al interferón-alfa depende de varios factores determinantes, incluyendo aquéllos relacionados con el virus y aquéllos específicos relacionados con el huésped. Diversos productos génicos de HCV han demostrado modular la respuesta del huésped a la terapia con IFN e influenciar la gravedad de la enfermedad vírica, en particular hepática.

Hemos observado que en muestras hepáticas de pacientes infectados con HCV, y en células hepáticas portadoras de un replicón de HCV genómico, hay una disminución marcada en la cantidad de Stat3. Además, la cantidad de Stat3 se correlaciona inversamente con la carga viral y parámetros de daño hepático. Es relevante el hecho de haber encontrado que la activación de Stat1, Stat2 y Stat3 por IFN-alfa se bloquea en células hepáticas que contienen un replicón de HCV de longitud completa, indicando así que la replicación de HCV bloquea la señalización de IFN-alfa en las células infectadas.

Hay otras citoquinas que activan la vía de señalización Jak-Stats, en particular, miembros de la familia de IL-6, que comprende IL-6, IL-11, factor inhibidor de la leucemia (LIF), oncostatina M (OSM), cardiotrofina-1 (CT-1), el factor neurotrófico ciliar (CNTF) y citoquina similar a la cardiotrofina (CLC). Estas citoquinas se unen a los complejos receptores de la membrana plasmática que comprenden la cadena receptora de transducción de señales común gp130. La transducción de señales implica la activación de los miembros de la familia de tirosín-quinasas Jak, conduciendo a la activación de los factores de transcripción Stat1 y Stat3. Se ha descrito, en varios modelos de daño hepático, que la activación de Stat3 por citoquinas de la familia IL-6 conlleva hepatoprotección.

Nuestro grupo ha demostrado que la combinación de interferón-alfa y una citoquina de la familia de IL-6, y de manera preferente la OSM, produce un efecto antiviral más potente que aquel inducido por una citoquina (IFN o citoquina de la familia IL-6) únicamente; y que el interferón-alfa asociado a una citoquina de la familia IL-6, en particular, la oncostatina M, es capaz de superar el bloqueo de la cascada de señalización del interferón-alfa (y consecuentemente, la atenuación del efecto del interferón-alfa que se produce cuando el HCV se replica en la célula infectada). También, hemos observado que la administración conjunta de IFN-alfa y OSM a células hepáticas, respecto a la administración de cada una por separado, induce una mayor expresión de proteínas con acción antiviral directa, así como de proteínas relacionadas con el procesamiento y presentación antigénica.

Estos resultados muestran que la administración conjunta de IFN-alfa y OSM puede representar una ventaja terapéutica en pacientes con hepatitis crónica C. Nuestro interés se centra ahora en la identificación de genes diferencialmente expresados con la combinación IFN-alfa más OSM que nos lleve a definir mejor las potenciales ventajas de este tratamiento combinado en la hepatitis crónica C.

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