Productos área terapéutica

MTA

Metiltioadenosina para el tratamiento de la Esclerosis Múltiple y rechazo de transplantes

Drs. Pablo Villoslada1 y Matías Ávila2

Departmento de Neurociencias1 y Hepatología y Terapia Génica2. Centro de Investigación Médica Aplicada. Pamplona, España.

Metiltioadenosina

La Metiltioadenosina (MTA) es un nueclósido de adenosina (Fig. 1) producido a partir de la S-adenosilmetionina (SAM), durante la síntesis de las poliaminas espermina y espermidina 1 2. Además de su potente efecto inhibidor en la biosíntesis de poliaminas, MTA posee otras funciones importantes en la función celular. Experimentos realizados en modelos en vivo mostraron que MTA posee actividad antiproliferativa en células hepáticas, previene el desarrollo de cáncer, proteje las células hepáticas del daño tóxico, y modula la respuesta inflamatoria3. Además, MTA previene el shock endotóxico inducido por lipo-polisarádido, suprimiendo la producción del factor de necrosis tumoral (TNF-α), la producción de la sintasa inducible de óxido nítrico (iNOS) y promoviendo la expresión de interleucina 10 (IL-10)4.

Figura 1. Estructura de la Metiltioadenosina

MTA es un fármaco bien tolerado, sin los efectos secundarios de otros inhibidores de las metil-transferasas. En estudios previos se ha administrado de forma aguda y crónica en modelos animales de daño hepático e inflamación sistémica, mostrando eficacia y un buen perfil de seguridad, con una ID50 de 2.9±0.4 g/kg (i.m.) en ratas. En humanos, MTA también se tolera bien. Se ha testado en 28 sujetos sanos (21-48 años de edad) con una dosis de MTA de 100 mg cada 8 h durante 3 días y con una dosis de 600 mg al día durante 1 mes sin signos de toxicidad.

Esclerosis Múltiple

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad que afecta a unos 2 millones de personas en el mundo, especialmente en los países desarrollados y es la segunda causa de discapacidad en adultos jóvenes tras los accidentes de tráfico5. La EM supone una carga social y sanitaria importante dado que afecta a adultos jóvenes, provocando discapacidad grave en la mitad de los mismos, por lo que el coste por año de enfermedad es elevado6. Estudios histológios en EM y en el modelo animal de la enfermedad, la encefalitis autoinmune experimental (EAE), indican que la causa principal de daño axonal y de la mielina es secundario a la inflamación crónica cerebral, aunque otros procesos como la excitotoxicidad también pueden contribuir.

Dado que la EM es una enfermedad que se diagnostica de forma precoz, en contraste con otras enfermedades neurodegenerativas, sugiere que si se detiene el proceso inflamatorio y degenerativo se puede prevenir el daño irreversible del cerebro y prevenir por tanto la discapacidad. Aunque en los últimos años se ha hecho énfasis en el proceso degenerativo de la fase progresiva, dicho proceso depende fundamentalmente del daño inducido por la inflamación crónica. Por tanto, el control del ataque autoinmune cerebral puede reducir el daño del sistema nervioso y mejorar el curso de la enfermedad. Los tratamientos actuales para la esclerosis múltipe son fármacos inmnomoduladores como el interferón-beta o el acetato de glatiramer (Copaxone). Sin embargo, dichos tratamientos son sólo parcialmente efectivos, se administran inyectados y poseen efectos secundarios. Por dicho motivo el desarrollo de nuevos fármacos inmunomoduladores y neuroprotectores con buen perfil de seguridad supondrían un gran avance para el control de esta enfermedad.

Efecto inmunomodulador de la Metiltioadenosina en el modelo animald e la esclerosis múltiple

Estudios realizados en nuestro centro han demostrado que la MTA es eficaz en prevenir la enfermedad en el modelo agudo de EM (EAE, Fig. 2A) y también de mejorar el curso clínico en el modelo crónico de la misma (EAE crónica, Fig. 2B), lo cual se asemeja a la situación clínica de la EM 7.

Figura 2A. Prevención de la EAE aguda mediante MTA

Figura 2B. Mejoría de la EAE crónica mediante MTA

 

Mecanismo de acción inmunomodulador de la MTA

MTA es capaz de inhibir la inflamación cerebral y disminuir el daño del tejido nervioso. MTA suprime la activación del linfocito T en vivo e in vitro, previniendo la activación del factor de transcripción NF-kB. Además, MTA suprime la producción de citocinas proinflamatorias (INF-g, TNF-a o iNOS) e induce la producción de citocinas anti-inflamatorias como la IL-10. El mecanismo por el cual MTA induce dicho efecto inmunomodulador sería la prevención de la metilación de proteínas y ADN relacionadas con el proceso de activación del linfocito T. Además, MTA posee propiedades anti-oxidantes y modula la vía de señalización del receptor de Adenosina. Dado dicho efecto inmunomodulador y su buen perfil de tolerancia, MTA es un fármaco prometedor para el tratamiento de la EM y del rechazo de transplantes.

Bibliografía:

1. Pegg AE. Polyamine metabolism and its importance in neoplastic growth and a target for chemotherapy. Cancer Res. 1988;48:759-774.

2. Williams-Ashman HG, Seidenfeld J, Galletti P. Trends in the biochemical pharmacology of 5'-deoxy-5'-methylthioadenos-ine. Biochem.Pharmacol. 1982;31:277-288.

3. Pascale RM, Simile MM, De Miglio MR, Feo F. Chemoprevention of hepatocarcinogenesis: S-adenosyl-L-methionine. Alcohol. 2002;27:193-198.

4. Hevia H, Varela-Rey M, Corrales FJ et al. 5'-methylthioadenosine modulates the inflammatory response to endotoxin in mice and in rat hepatocytes. Hepatology. 2004;39:1088-1098.

5. Hauser SL, Oksenberg JR. The neurobiology of multiple sclerosis: genes, inflammation, and neurodegeneration. Neuron. 2006;52:61-76.

6. Olesen J, Leonardi M. The burden of brain diseases in Europe. Eur.J.Neurol. 2003;10:471-477.

7. Moreno B, Hevia H, Santamaria M et al. Methylthioadenosine reverses brain autoimmune disease. Ann.Neurol. 2006;60:323-334.